论文导读：：哮喘的治疗主要使用糖皮质激素来控制其发作并缓解哮喘症状。支气管哮喘的特异性免疫治疗进展。

　　论文关键词：哮喘，特异性，免疫治疗

　　一、背景

　　支气管哮喘（简称哮喘） 为一种气道的慢性炎症性疾病，基因、环境因素、呼吸道细胞以及释放的细胞因子等组分参与此过程的发生。这种气道炎症的机制十分复杂医学检验论文，包括一系列的细胞因子，外界因素和介质间的相互作用形成的连锁反应，以及气道组织的重构过程。哮喘的治疗主要使用糖皮质激素来控制其发作并缓解哮喘症状医学检验论文，未能针对病因进行治疗，特异性免疫治疗（也称脱敏疗法）被认为是唯一针对病因的治疗方法其作用机制目前又了较大的进展，本文对其进展作一概述。

　　SIT（specificimmunot herapy ,SIT）亦称脱敏疗法或减敏疗法医学检验论文，是通过在确定患者的变应原后，将该变应原配置成不同浓度的制剂，剂量由小到大递增给药医学检验论文，让患者反复接触变应原来提高对此的耐受性，从而达到控制或减轻过敏症状的目的的一种疗法……从1911 年Noon 在临床上首次应用梯牧草花粉变应原浸液（allergen ext ract） 用于治疗（枯草热和过敏性鼻炎等）而获得良好效果。[1 ]至今已有90 多年历史， 现在S IT 仍然处于临床试验阶段。近些年来发现， S IT 不仅在支气管哮喘治疗起作用， 而且对预防支气管哮喘的发生也起作用， 使得支气管哮喘特异性免疫治疗成为国内外研究热点， 并且取得了一些进展。随着近年来标准化的变应原提取物用于临床，注射剂量与疗程更加规范，使SIT 的疗效和安全性进一步提高。Abramson 等[2 ] 采用SIT 治疗哮喘的随机双盲、安慰剂对照的临床研究表明，SIT 是过敏性哮喘安全、有效的治疗方法。200年，Finegold[3 ]通过meta 分析进一步确定SIT 是治疗过敏性哮喘的基本方法，该疗法可以减轻患者症状，减少哮喘恶化，降低特异性和非特异性气道高反应性。

　　二、SIT的治疗机制

　　1、调节性T细胞对辅助性T细胞亚群（TH1/TH2）功能的调节：变应性哮喘的主要免疫学改变是Th1/ Th2细胞比例和功能失衡论文怎么写。在过去十年中大量实验研究证实，对哮喘以及过敏性鼻炎，SIT 后可逆转Th1/ Th2 细胞失衡，即选择性Th2 应答转为Th1 应答优势，使Th2 细胞下调Th1 细胞上调，从而使Th2 型细胞因子如白介素4 （ IL-4） 、IL-5 、IL-9 和IL-13 分泌减少[4-5] 。同时伴有以下现象出现：免疫偏离， Th1 细胞优势表达并产生大量IL-2 和干扰素γ（ IFN-γ） ;出现大量调节性T 细胞，并产生抑制性细胞因子IL-10 和（或） 转化生长因子β （ TGF-β） [6-7 ]。目前的研究已证实，SIT 后调节性T 细胞均是CD25 + T 细胞，但它们是自然产生的，还是通过激活可上调CD25 的效应细胞，从Th2 表型转化来，或是与前两者均不同的第三种细胞类型尚不清楚[8] 。

　　2.“阻断抗体”理论：“阻断抗体”理论是20 世纪70 年代较为公认的SIT 机制，其理论是基于未经SIT的患者血清总IgG水平较低，经过3 个月以上治疗血清总IgG 水平增高，6 个月后血清总IgG 水平达到高峰，而且许多研究发现这一升高与临床症状的改善呈正相关。80 年代以来，随着单克隆技术的应用，先后发现了血清中IgG 的多种亚类以及各个亚类的含量。健康人对屋尘螨主要变应原Der p 1 的免疫反应为在血清中产生特异性IgA、IgG4以及少量IgG1 ,却几乎检测不到IgE。屋尘螨SIT 70 d 后，在外周血清中特异性IgE 的水平无明显变化，而最显著的改变是特异性IgA、IgG1 和IgG4 在外周血中显著增加，且IgG4 的增高与临床症状的改善呈正相关，而与IgG1 无相关性，同时血清IgG4 和变应原特异性IgE 呈负相关，提示SIT 通过调节IgG4/ IgE 的比例，从而抑制变态反应的发生[6] 。

　　3. 对IgE 的调节：在常规的免疫治疗中，血清变应原特异性IgE 浓度最初升高，然后在数月或数年内逐渐下降至基线水平。SIT 可以抑制花粉过敏患者的季节性血清变应原特异性IgE 升高，血清IgE 的水平却不能解释对特异性抗原的应答反应，这是因为血清中IgE 水平具有“滞后”现象[9 ] ,即许多特异性患者的血清变应原特异性IgE 仅有微量时，在肥大细胞/ 嗜碱粒细胞表面可能已结合了数百个血清变应原特异性IgE分子，足以造成这些细胞的致敏状态。因此经SIT 后血清中变应原特异性IgE 水平与临床症状的改善关系并不大，而主要与结合于靶细胞表面的变应原特异性IgE 数目有关。

　　4. 对效应细胞和炎症应答的抑制：变应原SIT 能够有效地调节肥大细胞和嗜碱粒细胞激活阈值，并能减少IgE 介导的组胺释放[ 10] 。在心肌炎动物模型中， IL-10 显著地减少肥大细胞的密度、局部组织胺的浓度和肥大细胞的生长，还具有阻止肥大细胞脱颗粒的作用[11 ] 。长期的SIT 对特异性支气管激发试验的速发相和迟发相哮喘反应的改善均有良好的相关性。有效的SIT 不但通过增加变应原浓度来诱发靶组织的早发和迟发的免疫反应，而且还能减少非特异性刺激反应。在白桦树花粉的SIT 治疗期间，血清嗜酸性阳离子蛋白和嗜酸粒细胞趋化因子的水平下降，与之相伴随的是支气管气道高反应性的下调和临床症状的改善[12] 。

　　5. 修饰树突状细胞（DC） 诱导免疫耐受：DC 是气道变应性炎症的始动者，成熟的DC 产生免疫反应，未成熟的DC 诱导免疫耐受，改变DC 的表型和功能将影响机体对变应原的免疫应答。目前将变应原DNA靶向DC 诱导哮喘免疫耐受的工作已经展开，它的主要作用机制是使Th0 向Th1 转化，逆转哮喘中Th2 占优势的状况。采取经变应原DNA 靶向DC 的同时，改变DC 的表型和功能使其处于未成熟状态来诱导免疫耐受的途径，有可能从源头上解决诱导哮喘免疫耐受的根本问题[13] 。已有研究发现通过激活或抑制DC 上的Fc 受体在决定耐受和免疫的平衡上起关键作用。其中FcR Ⅱb 在机能上被认为是抗原递呈受体，是DC 上3 种Fc 受体中惟一起着负平衡作用的受体。它可通过酪氨酸抑制基序介导，最大限度的抑制共刺激分子的表达和前炎症因子的分泌，抑制潜在的反应性T 细胞激活和分化，增强交叉递呈外来抗原到CD8 + T细胞的效力，参与调节性T 细胞的产生发展免疫耐受[14 ] 。但有关其对DC 的结构和功能的调节作用如何，靶向变应原到DC 诱导哮喘免疫耐受的效力如何，以及如何调控FcR Ⅱb 产生调节性T 细胞和诱导免疫耐受等尚需要进一步的研究。

　　6. 诱导外周耐受： IL-10 诱导的抗原特异性T 细胞失能可以形成外周耐受。Akdis等发现蜂毒液脱敏治疗初期，抗原特异性T 细胞自分泌的IL-10 增加，随着治疗的进展，B 细胞和单核细胞也产生IL-10 ,增加的IL-10 不仅可使抗原特异性T 细胞失能，还可抑制特异性IgE 产生和促进特异性IgG4 合成论文怎么写。在IL-2 或IL-15 存在的情况下对失能的T 细胞用抗原刺激，可完全恢复其分泌IFN-γ的能力[ 15 ] 。因此，Akdis 等推测IL-10 诱导的外周T 细胞失能以及后来组织微环境的细胞因子对失能的T 细胞再活化是SIT 的两个关键步骤。现已证实，Fas/ FasL 途径介导的细胞死亡（activation2induced cell deat h ,AICD） 是维持外周T 细胞耐受的主要机制[16 ] 。即T 细胞通过自分泌Fas/ FasL 导致自身凋亡。

　　总之， SIT 的机制是错综复杂的， 且目前大多数研究着重于皮下免疫治疗（subcutaneousimmunot herapy ,SCIT） 和舌下含化治疗（sublingual immunot herap hy ,SLIT） 。事实上，不同方式的免疫治疗机制也许是不同的，取决于变应原的性质、疾病累及的组织器官、免疫治疗的方法、剂量以及持续时间、应

　　用的辅助剂种类和个体的遗传性等。而机制的阐明对提高SIT 临床疗效和安全性均有重要的意义，因此，SIT 对哮喘的防治作用机制仍有待进一步的深入研究。

　　二、脱敏治疗的途径

　　1. 皮下注射免疫疗法：皮下免疫治疗从1911 年就用于治疗变态反应性疾病，是最经典的脱敏途径，有大量的研究证实其有效，但在治疗儿童哮喘方面仍然受到怀疑。如果知道特异的变应原，把变应原制成注射液，定期皮下注射，一般一周注射1 次，剂量由低到高，使患者产生免疫耐受，可减轻哮喘的症状，减少哮喘的发作，总疗程3～5 年。Gruber 等[17 ] 在对26 例对屋尘螨过敏的儿童经过24 个月治疗后研究发现，采用特异性免疫治疗的一组在冷空气激发试验时气道高反应性降低明显；Abramson 等[18 ] 对54 例哮喘患者皮下脱敏治疗，与对照组比较，实验组哮喘的症状改善，用药剂量减少。但是也有资料显示皮下脱敏治疗有一些危险性，其不良反应主要有局部反应、诱发哮喘发作、过敏性休克等，严重者可导致死亡。Akcakaya 等[19 ] 对88 例患者实验中，结果有5～12 例出现局部或者全身反应， Karaayvaz 等[20 ] 在常规免疫治疗研究中也有部分患者出现皮肤或者呼吸道等症状。哮喘同时伴有鼻炎的患者似乎更容易出现全身反应的风险。J ust 等[21] 研究指出皮下脱敏治疗是一种有效的方法，但由于发生严重不良反应的风险比较大，人们把目光投向发展和研究其他局部给药的方法。

　　2. 舌下免疫疗法：最早报道用舌下免疫疗法是在1980 年，WHO 在1988 年确认了其有效性，在欧洲是除了皮下注射免疫外应用较广的脱敏疗法。其安全性和耐受性已经在过敏性患者的实验中得到证实，适应证和皮下注射疗法相同，但能避免皮下注射时的严重全身性不良反应。其作用机制可能是降低了血浆中的嗜酸性阳离子蛋白，减少了过敏作用的延期反应，升高了IL-12 的水平和IgG4/ IgE 的比率[22] 。Gomez等[23 ] 采用双盲随机对照实验，比较对屋尘螨过敏且血浆IgE ≥200 UI 的哮喘患者舌下免疫与安慰剂的效果，舌下免疫治疗组症状加重的很少（P < 0. 001） ,并且FEV1 比治疗前有很大提高，很少再需要沙丁胺醇，很好地改善了患者的生活质量。Gammeri 等[24] 对105 例患者快速舌下免疫耐受的评估研究中，只有1 例患者在第一次初始剂量后30 min 出现轻微的局部症状，随后又自行消失，其他患者的耐受性都很好，这些数据表明快速的SIT 安全且耐受性好，即使在大剂量时也这样。舌下免疫使患者的症状和肺功能好转，沙丁胺醇的用量也减少，并且发作的频率下降，此外，舌下免疫疗法不需要特殊的设备，患者在家里就可以操作，因此在欧洲南美洲澳大利亚和东南亚做为一种很有前景的治疗措施已被接受。但是舌下免疫疗法的具体有效剂量、治疗程序、治疗持续时间等都是现在关注的焦点[23 ] ,而且这种疗法还没有在严重哮喘患者应用过，也没有相关的给予混合变应原的非交叉反应的回顾性研究。随着研究的发展该疗法将会得到更广泛的应用，特别是儿童哮喘患者。

　　3. 雾化吸入脱敏：雾化吸入脱敏又称局部支气管黏膜免疫疗法，是通过从低剂量向高剂量逐步过渡的吸入变应原疫苗，提高支气管对变应原的免疫性和降低支气管对变应原的敏感性的一种方法。李超乾等[25 ] 用卵清蛋白（OVA） 注射和雾化吸入制作致敏大鼠哮喘模型，再用OVA 雾化吸入脱敏后检测血清IL-4 和IFN-γ浓度，结果显示雾化吸入脱敏的大鼠不管是症状，还是病理、病理生理以及支气管肺组织中IL-4/ IFN-γ表达或血清中IL-4 和IFN-γ浓度的异常改变，均得到了纠正，而对照组则改变不明显，提示减敏是成功的论文怎么写。尹玉敏等[26 ] 对30 例缓解期哮喘患者雾化吸入变应原治疗显示雾化吸入的疗效比皮下注射和舌下含服效果好，认为雾化吸入是一种较为安全、有效、简便、依从性高的SIT 方法，与口服法相比具有用药剂量小、见效快、不良反应少和使用方便等优点，且疗效显著，全身不良反应极轻。特异性变应原雾化吸入治疗过敏性哮喘的可能机制： ①反复雾化吸入形成黏膜免疫耐受；②治疗后失衡的Th1/ Th2 模式得到纠正；③可能诱导分泌IL-4 的细胞凋亡。临床研究表明吸入的剂量是治疗能否成功的关键，也是避免出现诱发气管痉挛的关键，研究已经证实吸入免疫疗法诱发支气管痉挛的几率明显大于其它免疫治疗方法，临床上应引起足够重视。

　　前景展望

　　尽管目前对过敏性疾病的脱敏疗法机制不十分清楚，各种机制都参与其中医学检验论文，但临床上应用的疗效还是值得肯定的。目前研究主要进一步明确SIT的效应机制和如何研发有效的，标准化的疫苗。主要的研究方向为：重组变应原及其衍生物，包括非致敏性变应原多肽和非致敏性IgE结合半抗原医学检验论文，DNA疫苗[27]。另外，几个近期的研究显示，有助于增强SIT在呼吸道过敏疾病中治疗的地位（1）提高变应原制剂的标准化。（2）更好的理解SIT的免疫机制。（3）在引入舌下含服片时需严格登记和监控。（4）要加强处方使用的合理性[28]。标准化等方法和舌下含服等途径的不断应用也为进一步增加和稳定疗效及治疗提供了更好的发展方向。同时，也将进一步揭开SIF免疫机制。

　　参考文献

　　[1]Noon L. Prophylactic inoculationagainst hay fever . Int Arch Allergy Appl Immunol ,1953 :2852288.

　　[2]Abramson MJ ,Puy RM ,Weiner JM.Allergen immunot herapy for ast hma. Cochrane Database Syst Rev ,2003 :CD001186

　　[3]Finegold I. Analyzing meta2analysesof specific immunot herapy in t he t reatment of ast hma. Ann Allergy Ast hmaImmunol ,2001 ,87 （1Suppl.

　　[4]Gafvelin G, Thunberg S , Kronqvist M, et al . Cytokine and antibody responses in birch2pollen2allergic patient s treated wit h geneticallymodified derivatives of t he major birch pollenallergen Bet v 1. Int Arch Allergy Immunol ,2005 ,138 :59266.

　　[5]Nouri2Aria KT ,Pilette C ,Jacobson MR ,et al . IL-9 and c2Kit + mast cells in allergic rhinitis duringseasonal allergen exposure : effect of immunot herapy. J Allergy Clin Immunol,2005 ,116 :73279.

　　[6]J utel M ,Akdis M ,Budak F ,et al .IL-10 and TGF2beta cooperate in t he regulatory T cell response to mucosalallergens in normal immunityand specific immunot herapy. Eur J Immunol ,2003,33 :120521214

　　[7]Nouri2Aria KT ,Wachholz PA ,FrancisJN ,et al . Grass pollen immunot herapy induces mucosal and peripheral IL-10responses and blockingIgG activity Immunol ,2004 ,172 :325223259.

　　[8]Akdis M ,Blaser K, Akdis CA. Tregulatory cells in allergy : novel concept s in t he pat hogenesis ,prevention , and t reatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol,2005 ,116 :9612968 ;quiz 969.

　　[9]Akdis M ,Akdis CA. Mechanisms ofallergen2specific immunot herapy. J Allergy Clin Immunol ,2007 ,119 :7802791.

　　[10]Pierkes M,Bellinghausen I ,Hult sch T ,et al . Decreased release of histamine andsulfidoleukot rienes by human peripheral blood leukocytesafter wasp venomimmunot herapy is partially due to induction of IL-10 and IFN-gamma productionof T cells. J Allergy Clin Immunol ,1999 ,103 （2 Pt 1） :3262332.

　　[11]PalaniyandiSS ,Watanabe K,Ma M ,et al . Inhibition of mast cells by interleukin210 gene transfer cont ributes to protection against acutemyocarditis in rat s.EurImmunol,2004 ,34 :350823515.

　　[12]Rak S,H°akanson L ,Venge P. Immunot herapy abrogates t he generation of eosinophiland neut rophil chemotactic activity during pollen season. J Allergy ClinImmunol ,1990 ,86 :7062713.

　　[13]Wells JW ,Cowled CJ ,Giorgini A ,etal . Regulation of allergic airway inflammation by class2I rest ricted allergenpresentation and CD8 T2cell infilt ration. J Allergy Clin Immunol ,2007 ,119:2262234.

　　[14]Liu Y,Gao X,Masuda E ,et al . Regulated expression of FcgammaR in human dendritic cellscont rols cross2presentation of antigen2antibody complexes. J Immunol ,2006,177 :844028447.

　　[15]Akdis CA ,Blaser K. IL2102induced anergy inperipheral T cell and reactivation by microenvironmental cytokines : two keysteps in specific immunot herapy. FASEB J ,1999 ,13 :6032609.

　　[16]Dhein J ,Walczak H ,B¨aumler C ,etal . Autocrine T2cell suicide mediated by APO21/ （ Fas/ CD95） . Nature ,1995,373 :4382441.

　　[17]Gruber W ,Eber E ,Mileder P ,et al .Effect of specific immunot herapy wit h house dust mite ext ract on t hebronchial responsiveness of paediat ric ast hma patient s. Clin Exp Allergy,1999 ,29 :1762181.

　　[18]Abramson M,Puy R ,Weiner J . Immunot herapy in ast hma :an updated systematic review.Allergy ,1999 ,54 :102221041.

　　[19]Akcakaya N ,Hassanzadeh A ,CamcioluY,et al . Local and systemic reactions during immunot herapy wit h adsorbed extract s of house dust mite in children. Ann Allergy Ast hma Immunol ,2000 ,85:3172321.

　　[20]Karaayvaz M,Erel F ,Caliskaner Z ,et al . Systemic reactions due to allergen immunot herapy.J Investig Allergol Clin Immunol ,1999 ,9 :39244.

　　[21]J ust J,Goudard E ,Grimfeld A. Past and future of allergen immunot herapy. Arch Pediatr ,2004 ,11 （Suppl 2） :74s279s.

　　[22]Potter PC.Update on sublingual immunot herapy. Ann Allergy Ast hma Immunol ,2006 ,96 （2Suppl 1） :S22225.

　　[23]Gomez Vera J ,Flores Sandoval G,OreaSolano M ,et al . Safety and efficacy of specific sublingual immunot herapy inpatient s wit h ast hma and allergy to Dermatophagoides pteronyssinus. RevAlerg Mex ,2005 ,52 :2312236.

　　[24]Gammeri E,Arena A ,D’Anneo R ,et al . Safety and tolerability of ult ra2rush （20minutes） sublingual immunot herapy in patient s wit h allergic rhinitisand/ orast hma. Allergol Immunopat hol （Madr） ,2005 ,33 :2212223.

　　[25]李超乾，徐永健。等。大鼠支气哮喘模型特异性致敏原吸入减敏疗法的研究。中华内科杂志，2003,42:2842285.

　　[26]尹玉敏，程志英。对哮喘患者应用变应原疫苗雾化吸人的疗效观察。中国医师进修杂志，2006,29:48251.

　　[27]Creticos PS.Chen YH,SchroederJT.New approachs in immunotherapy:Allerage vaccination with immunostimulatoryDNA[ J ].Immunol Alleragy Clin North Am,2004,24 （4）： 569-581.

　　[28]Calderón MA, Casale TB, TogiasA, Bousquet J, Durham SR, Demoly P. Allergen-specific immunotherapy forrespiratory allergies: from meta-analysis to registration and beyond.J AllergyClin Immunol. 2011 Jan;127（1）：30-8. Epub 2010 Oct 20. Review.